Factores de necrosis tumoral. TNF-alfa en el tratamiento del cáncer

Los factores de necrosis tumoral son citocinas proinflamatorias. Esto significa que son proteínas involucradas en causar inflamación. Se conocían dos tipos de estas citocinas: TNF-alfa y TNF-beta. Los nombres de estas proteínas son la abreviatura en inglés de factor de necrosis tumoral, que significa factor de necrosis tumoral. ¿Cómo funcionan los factores de necrosis tumoral? ¿Cómo se usan los inhibidores de TNF-alfa para tratar enfermedades?

Tabla de contenido

  • ¿Qué es la apoptosis?
  • ¿Cómo funcionan los factores de necrosis tumoral?
  • ¿Cómo afecta el TNF-alfa al cáncer?
  • ¿De dónde viene el mecanismo dual de la acción de TNF-alfa?
  • ¿Cuáles son los síntomas de un aumento en los niveles de TNF en el cuerpo?
  • TNF-alfa como medicamento
  • Inhibidores de TNF-alfa como drogas
  • Inhibidores del TNF en el tratamiento de la artritis reumatoide.
  • Inhibidores de TNF en el tratamiento del cáncer.
  • Inhibidores de TNF encontrados en la naturaleza
  • Los factores de necrosis tumoral son responsables de activar el proceso de muerte celular suicida planificada, es decir, apoptosis. Es un mecanismo que protege al cuerpo contra la multiplicación excesiva de células genéticamente mutadas. Cuando el proceso de apoptosis falla, se produce el fenómeno del cáncer. Las capacidades proapoptóticas de TNF-alfa han encontrado aplicación clínica en la terapia contra el cáncer.

    Desafortunadamente, el uso de este medicamento está asociado con efectos secundarios graves. TNF-alfa se administra raramente, localmente en el área del tumor.

    Por otro lado, los inhibidores de TNF tienen un potencial terapéutico mucho más amplio, que debido a sus efectos inmunosupresores e inmunomoduladores se usan ampliamente en el tratamiento de enfermedades autoinmunes.

    ¿Qué es la apoptosis?

    La apoptosis juega un papel importante en el mantenimiento del equilibrio de los procesos de formación celular y de muerte en el cuerpo humano. El fenómeno patológico resultante de la inhibición de la muerte celular planificada es la formación de tumores. Uno de los mecanismos que causa la apoptosis es la activación de los receptores ubicados en la membrana celular. Estas estructuras de membrana se llaman dominios de muerte. Su activación ocurre, entre otras cosas, después de unir la molécula señal apropiada, por ejemplo, TNF-alfa.

    Cuando se inicia la apoptosis debido a la estimulación de los receptores por la sustancia activadora, la fase ejecutiva ocurre muy rápidamente. Las enzimas apropiadas descomponen las proteínas de construcción en la célula. El ADN en el núcleo se condensa y luego se corta en pedazos. Finalmente, la célula entera se fragmenta en cuerpos apopotóticos, que son absorbidos por las células inmunes de alimentación. El TNF-alfa secretado tiene la capacidad de atraer neutrófilos y estimular la fagocitosis. Esto es importante para eliminar los cuerpos apoptóticos que quedan después de la célula.

    Gracias al proceso de apoptosis, no hay entrada de enzimas celulares y daño a los tejidos sanos durante la destrucción de la célula mutada.

    ¿Cómo funcionan los factores de necrosis tumoral?

    Los factores de necrosis tumoral son producidos por células inmunes, principalmente monocitos y macrófagos. La liberación de TNF estimula estímulos tales como:

    • endotoxinas
    • Células cancerígenas
    • toxinas bacterianas
    • parásitos
    • virus
    • algunos medicamentos

    El papel principal del TNF es regular la actividad de las células inmunes. TNF, que es endógeno, es decir, una sustancia proinflamatoria producida por el cuerpo. Tiene la capacidad de causar fiebre, inflamación e inhibir la formación de tumores. También participa en el bloqueo de la replicación viral y en la generación de una respuesta inmune en forma de sepsis.

    Los estudios muestran que la desregulación de la producción de TNF está involucrada en muchas enfermedades. Esto se aplica a la enfermedad de Alzheimer, cáncer, depresión mayor, psoriasis o enfermedad inflamatoria intestinal (EII).

    ¿Cómo afecta el TNF-alfa al cáncer?

    Los factores de necrosis tumoral tienen una naturaleza dual opuesta a la carcinogénesis. Esto significa que, dependiendo de la dosis, pueden actuar como anticancerígenos o estimular la metástasis.

    Los bajos niveles de TNF estimulan el crecimiento de la masa tumoral. Bajo su influencia, se inhibe la apoptosis de células mutantes, mientras que las células sanas que rodean el tumor se ven afectadas. Al mismo tiempo, las células enfermas se adhieren más al endotelio vascular. Esto conduce a sus vasos errantes, lo que resulta en la propagación de cambios cancerosos en todo el cuerpo. TNF-alfa aumenta durante el desarrollo de algunos tipos de cáncer. El alto nivel de esta sustancia en la sangre es un signo de procesos adversos de la enfermedad. Por lo tanto, la determinación de la concentración de TNF-alfa se utiliza en diagnósticos.

    Los altos niveles de TNF-alfa causan necrosis hemorrágica de tumores sólidos. Esta sustancia causa cáncer del endotelio vascular del tumor. También inhibe el crecimiento, la multiplicación y la función de las células enfermas y sanas. Este hecho, entre otras cosas, muestra la alta toxicidad del TNF-alfa utilizado como medicamento contra el cáncer.

    ¿De dónde viene el mecanismo dual de la acción de TNF-alfa?

    Estos dos efectos opuestos inducidos por el factor de necrosis tumoral resultan de la reacción dependiente de la dosis inducida por la estimulación de los receptores de muerte por esta sustancia. Después de su estimulación, son posibles dos vías de desarrollo de la situación celular. Uno de ellos es la activación de procesos destinados a proteger la célula contra la muerte. Esto conduce a la síntesis de una amplia gama de proteínas involucradas en la supervivencia y multiplicación celular.

    La segunda reacción posible es iniciar la vía de apoptosis. Gracias a ello, se detiene la proliferación y diferenciación de las células cancerosas. Sin embargo, la muerte celular inducida por TNF juega un papel menor en comparación con sus funciones abrumadoras en el proceso inflamatorio. El factor de necrosis tumoral activa las células inmunes. Aumenta la capacidad de alimentación neutrofílica y estimula la multiplicación y especialización de los linfocitos T y B. De esta forma, ayuda a eliminar activamente las lesiones cancerosas.

    ¿Cuáles son los síntomas de un aumento en los niveles de TNF en el cuerpo?

    El aumento local en la concentración de TNF causa los principales síntomas de inflamación:

    • temperatura más alta
    • edema
    • enrojecimiento
    • dolor
    • pérdida de la función del órgano

    Los altos niveles sistémicos de TNF causan síntomas similares al shock hipotensor. Esto significa una condición en la cual ocurre la falla orgánica múltiple y la inconsciencia como resultado de la respuesta aguda del cuerpo a esta sustancia. Por lo tanto, el TNF-alfa como medicamento contra el cáncer solo se administra localmente dentro del tumor.

    La exposición prolongada a niveles bajos de TNF ocurre durante el desarrollo del cáncer. Dicha presencia a largo plazo del factor de necrosis tumoral elevado causa el síndrome de caquexia.

    Los niveles elevados de TNF-alfa en el cuerpo están asociados con una mayor susceptibilidad a las alergias. Esta sustancia también puede estar involucrada en la formación de asma. Actualmente, los científicos vinculan la génesis de muchas enfermedades autoinmunes con niveles anormales de factor de crecimiento en el cuerpo.

    TNF-alfa como medicamento

    La historia del TNF-alfa en medicina comenzó a fines del siglo XIX. Un cirujano de Nueva York, William Coley, observó una disminución en el tumor maligno después de la administración estreptocócica tópica de Streptococcus pyogenes. En la siguiente etapa de trabajo, el investigador comenzó a usar microorganismos muertos por las altas temperaturas. Los estudios han demostrado que la reducción del tumor no se asoció con las bacterias vivas mismas, sino con las sustancias que forman sus paredes celulares. Los animales de laboratorio tratados con polisacáridos que forman parte de la pared celular bacteriana han desarrollado necrosis hemorrágica de fibrosarcoma.

    En 1975, se aisló una citocina que se forma en la respuesta inmune a un polisacárido bacteriano descubierto por William Coley. Resultó que es la proteína inmune, no las sustancias bacterianas, la que causa la necrosis tumoral hemorrágica. La sustancia se llamaba «necrosis tumoral faktor alpha» o TNF-alfa para abreviar.

    El factor alfa de necrosis tumoral se ha utilizado como medicamento contra el cáncer. Debido a los fuertes efectos tóxicos en el cuerpo, no se puede administrar sistémicamente. Solo se usa tópicamente para tratar el cáncer. Todavía se está investigando para modificar esta sustancia para obtener un medicamento con toxicidad reducida y mayor eficiencia.

    Inhibidores de TNF-alfa como drogas

    Los inhibidores de TNF son medicamentos que suprimen la respuesta fisiológica al factor de necrosis tumoral (TNF), que es parte de la respuesta inflamatoria.

    El factor de necrosis tumoral está involucrado en el desarrollo de trastornos autoinmunes e inmunológicos. Este grupo de trastornos incluye enfermedades como:

    • artritis reumatoide
    • espondiloartritis anquilosante
    • Enfermedad inflamatoria intestinal
    • soriasis
    • dermatitis purulenta
    • asma refractaria

    Por lo tanto, todavía se están realizando investigaciones sobre nuevos medicamentos con la naturaleza de los inhibidores de TNF que podrían usarse para tratar estas enfermedades.

    Debido al papel del TNF-alfa en la eliminación de las células cancerosas, los inhibidores de esta proteína estimulan la formación de lesiones cancerosas como los linfomas. Otros efectos secundarios de estos medicamentos incluyen:

    • infecciones (especialmente reactivación de tuberculosis latente)
    • insuficiencia cardiaca
    • excitación de autoanticuerpos
    • reacciones en el lugar de inyección

    La inhibición de la actividad de TNF se puede lograr con anticuerpos monoclonales. Este grupo de medicamentos incluye:

    • infliximab
    • adalimumab
    • certolizumab
    • golimumab

    El bloqueo de la actividad del TNF también puede inducirse usando una proteína receptora recombinante que bloquea el receptor del factor de necrosis tumoral. Etanercept es tal droga.

    Inhibidores del TNF en el tratamiento de la artritis reumatoide.

    Se ha demostrado que el factor de necrosis tumoral desempeña un papel clave en el desarrollo de la artritis reumatoide. Se ha demostrado que los niveles de TNF aumentan tanto en el líquido sinovial como en la sinovial de pacientes con artritis reumatoide. Esto conduce a la inflamación local.

    Marc Feldmann y Ravinder N. Mainia han demostrado el uso clínico de inhibidores de TNF en la artritis reumatoide. Los medicamentos anti-TNF ayudan a eliminar la actividad anormal de las células B que son responsables del desarrollo de la enfermedad.

    También se ha demostrado que la terapia que combina inhibidores de TNF con metotrexato es más efectiva para restaurar la calidad de vida de quienes padecen artritis reumatoide en comparación con la terapia con un solo medicamento.

    Inhibidores de TNF en el tratamiento del cáncer.

    Debido al papel del TNF en la metástasis descrita anteriormente, los inhibidores de esta sustancia se han utilizado como posibles fármacos contra el cáncer.

    La terapia anti-TNF mostró solo una eficacia moderada en el tratamiento del cáncer.

    Infliximab, un inhibidor de TNF-alfa, causa la estabilización prolongada de la enfermedad en algunos pacientes.

    Otro fármaco en este grupo, etanercept, se ha estudiado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama y cáncer de ovario. También mostró estabilización del estado de la enfermedad en pacientes.

    Por otro lado, los estudios sobre el uso de estos medicamentos en el tratamiento de pacientes con cáncer de páncreas avanzado no han demostrado una eficacia satisfactoria en comparación con el placebo.

    Inhibidores de TNF encontrados en la naturaleza

    Estudios recientes muestran que también las sustancias activas contenidas en las plantas pueden tener la capacidad de inhibir el TNF-alfa. La curcumina que se encuentra en la cúrcuma y las catequinas derivadas del té verde tienen tales propiedades.

    También hay estudios que sugieren que las propiedades antiinflamatorias del cannabis y el coneflower púrpura están asociadas con la inhibición del factor de necrosis tumoral.

    Fuentes:

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  • Sobre el Autor
    Maestría en farmacia Sara Janowska
    Estudiante de doctorado de estudios de doctorado interdisciplinarios en ciencias farmacéuticas y biomédicas implementado en la Universidad de Medicina de Lublin y el Instituto de Biotecnología en Bialystok. Un graduado de estudios farmacéuticos en la Universidad de Medicina de Lublin con especialización en Medicina Vegetal. Obtuvo una maestría defendiendo una tesis en el campo de la botánica farmacéutica sobre las propiedades antioxidantes de los extractos obtenidos de veinte especies de musgos. Actualmente en su trabajo científico, participa en la síntesis de nuevas sustancias anticancerígenas y en el estudio de sus propiedades en las líneas celulares de cáncer. Durante dos años trabajó como maestra de farmacia en una farmacia abierta.

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